SNQ 臺大醫全球首創AADC缺乏症基因治療，罕病兒重獲新生

罕病病友人數少、缺乏藥物，是照護者與醫師心中共同的痛。臺大醫院基因醫學部費時16年，投入藥物研發和臨床試驗，在2010年完成全球首例AADC（芳香族L-胺基酸類脫羧基酶）缺乏症的基因治療，這項基因治療藥物更在2022年獲得歐洲藥品管理局（EMA）上市許可，讓罕病的基因治療看到一絲曙光。

正常的孩童在3個月時通常會有頭控能力、6個月可以坐起來，看著孩子成長，令父母感到歡喜。然而，台灣每3～5萬人會有1人罹患先天代謝異常疾病AADC缺乏症，以全球統計來說，每3個病例就有1例來自台灣。因為帶有此基因缺陷的人數少、集中在台灣與東南亞，國外對於開發此類藥物興趣缺缺。

這群孩童因缺乏酵素AADC，難以合成神經傳導物質多巴胺，腎上腺素與正腎上腺素也不足，臨床表現為低張力、躺著無法動彈、情緒不穩，出現動眼危象（雙眼上翻或眼睛偏斜某方向）、自律神經系統功能失調等。有的人症狀會持續6～8小時或每2～3天就發作一次，不利於餵食和成長；以往無藥可醫，病童很難活超過5歲。

「我們當醫師的責任就是幫病人找到治療。」臺大醫學院前教授、臺大醫院小兒部暨基因醫學部前主治醫師（現為中國醫藥大學附設醫院精準醫療中心特聘研究員）胡務亮在第25屆國家生技醫療品質獎頒獎典禮上演講時說。

2007年財團法人罕病基金會育成AADC缺乏症病友聯誼會，剛好有一位家屬是醫學相關背景，他爬梳資料，發現帕金森氏症有AADC活性喪失、造成多巴胺缺乏的現象，於是與胡務亮討論，開啟臺大醫院基因醫學部尋找致病機轉，並多次與日本、美國跨科部討論治療的可行性。

罕病基金會在隔年啟動「罕見疾病臨床試驗計畫補助辦法」，協助本土臨床試驗。2010年臺大醫院獲得衛福部同意，以恩慈療法恩慈療法（compassionate use）是指病情危急或重大的病人，在國內無任何可替代藥品供治療，或經所有可使用的治療仍沒有反應、疾病復發或為治療禁忌等而申請使用經科學性研究，但尚未核准上市的試驗用藥。完成全球首例AADC缺乏症孩童的基因治療。

臺大醫院基因醫學部主治醫師徐瑞聲說明，AADC缺乏症治療是以腺相關病毒為載體，包裹AADC基因後注射，早期是在頭上置入鋼釘再定位；考量孩童的頭圍小、顱骨較軟，現今透過立體定位在孩童頭部精準定出施打位置，以機械手臂將長針注射藥物到腦中基底核的殼核（putamen），因殼核直接受到多巴胺製造缺失影響而成為基因治療的標的，最小已能治療小於2歲的病童。

「基因治療就是他們重生的那一天，而且基因治療是治本，」臺大醫院基因醫學部主任簡穎秀說，病童年紀愈小時接受治療，效果愈好。通常AADC缺乏症病童平均被診斷的年齡是3歲，但是請家長回顧，孩童可能出生2、3個月就有症狀。先前臺大醫院比較過1歲半和8歲接受治療的病童表現，1歲半的病童治療後可以走路和上學，甚至能說一些簡單的話；另也觀察到，本來症狀就比較輕微、營養底子好的病童，及早接受治療，也較有潛力改善病況。

「家屬關心的是治療效果能持續多久？第一例接受治療的病童，現在也活超過10年了，看起來藥效可以持續很久；第二個關心的是能不能變成正常的孩童？」簡穎秀說。接受基因治療後，有語言能力的孩童其實不多，但從完全不能動，到可行走的孩童（含獨立或需要幫忙）占40％，和完全無方法治療已有顯著的差別。

有了基因治療，更促使團隊開發篩檢工具3-OMD血片，2013～2016年臺大醫院推動AADC缺乏症新生兒篩檢先驅計畫，全台99.5％的新生兒都有做此篩檢。簡穎秀說，3-OMD是多巴胺代謝途中的一項指標，AADC缺乏症的病人驗出來的指標特別高，醫院會為孩童進一步安排基因檢測。

現今臺大醫院神經科或新生兒科醫師對於AADC缺乏症臨床表徵也更了解，能與腦性麻痺區分。如果經基因檢測確診為AADC缺乏症，醫師就會給予藥物治療，並向家屬解釋接下來可能遇到的問題，如：孩童吃奶的狀況不順、體重太輕等，請物理治療師或營養師介入，讓孩童的發展盡量不受到病情影響。

「治療這樣的病人需要整合的團隊。」簡穎秀說，臺大醫院治療AADC缺乏症採跨領域合作，包括骨科、外科、特殊牙科、胃腸科、神經內外科、遺傳科、耳鼻喉科、復健、營養、心理等多面向介入。其中特別的是，物理治療師的人脈網絡廣大，跨院與振興醫院復健科水療中心連結，讓AADC缺乏症的孩童可以透過水療，施展肢體和訓練肌肉。

AADC缺乏症病童經臺大醫院的基因治療後，個案5年存活率達93.5％，吸引美國生醫公司Agilis Biotherapeutics主動聯繫，2015年成功簽署產學合作技術轉移計畫。後來Agilis Biotherapeutics被美國藥廠PTC Therapeutics併購，在法國、德國推動「擴大取得」（Expanded Access Program，簡稱EAP）根據財團法人醫藥品查驗中心的定義，EAP是指研究藥品的使用，主要作為診斷、監測或治療病患疾病或狀況的目的。
對於疾病終末期、罕見疾病、治療失敗或其他無法獲得標準治療的病患來說，等待新藥或新治療的正式批准可能需要很長的時間，EAP可以提供一種機制，讓病患能更早地接受到這些治療。
此外，EAP還能增加醫療選擇的公平性。因為在標準程序下，只有參與臨床試驗或具有特殊條件的病患才能接受尚未批准的治療，EAP 則可擴大適用病患的範圍，讓更多的病患有機會參與這些治療，減少治療選擇的限制和不平等。，並在美國展開臨床試驗，嘉惠更多病人，而英國目前已核准該藥物上市。

2022年，基因治療藥物Upstaza™（學名Eladocagene exuparvovec）獲得歐洲藥品管理局授予上市許可，成為全球唯一通過歐盟認證治療AADC缺乏症的腦部基因治療藥物。

然而，礙於各國法規不一，這款由台灣醫界研發的罕病藥物，還在等待衛福部食藥署審查，能否納入健保也是未知數。目前台灣AADC缺乏症的病童無法使用基因治療，只能靠口服藥物或貼片根據罕病基金會資料，AADC缺乏症目前主要的藥物有以下幾種：
1.多巴胺激動劑，如：溴隱亭（Bromocriptine）、Pergolide或是Neupro貼片。
2.單胺氧化酵素抑制劑（MAO inhibitors），如：Parnate（tranylcypromine）為主。
3.其他藥物：抗膽鹼類Trihexyphenidyl（即Artane）或採用維生素B6（Pyridoxine）、L-DOPA等。彌補多巴胺不足。

身為「台灣之光」，臺大醫院基因醫學部獨步全球，研發AADC缺乏症的藥物與篩檢方法，但是過程並非一帆風順。胡務亮曾在接受其他媒體訪問時回顧，當時對基因治療的爭論，到底是「技術」還是「藥物」，因此無法獲得太多政府的協助；即使2010年完成首例恩慈療法，還剩下一些病毒載體，他想申請正式的臨床試驗，卻卡在財團法人醫藥品查驗中心、生技醫藥國家型科技計畫、人體研究倫理審查委員會等各方認定問題，研究計畫的錢下不來，治療一度面臨停擺。

幸好，團隊不是孤軍奮戰，在艱困時刻獲得外部資源支持。2010年財團法人張榮發基金會捐贈1,100萬元給罕病基金會，用於基因治療研發與照護病人，宛如及時雨，讓計畫得以延續，臺大醫院基因醫學部終能執行臨床試驗第一、二期。

憶起研究過程中的難關，簡穎秀說，2013～2016年推動新生兒AADC缺乏症篩檢，共篩檢160,952人，找出5位確診個案，卻因預算不夠，只好暫時中斷篩檢。回顧2016年，當時雖然已做完第一個正式的臨床試驗，但是後續沒有廠商可來協助、繼續將藥品開發完成，並取得藥證商化，「那時我們還沒有一個永續發展的計畫，只好先停止新生兒篩檢，等到後續藥物的開發流程更可行時，再重啟篩檢。」

臺大醫院基因醫學部累積紮實的動物試驗、臨床照護及人體試驗成果，2016年獲得PTC Therapeutics的經費支持，展開臨床試驗二B期，到2020年共完成30例個案治療，也在同年重啟新生兒篩檢計畫至今。

走過風風雨雨，臺大醫院基因醫學部在AADC缺乏症的基因治療成果傲視全球，包含治療年度最早、治療病例數最多、能治療最小年紀的孩童，注射的部位也最淺和安全，獲得兒科聖經級教科書《Nelson Textbook of Pediatrics, 21st Edition》引用。國際上也出現追隨的競爭者，如：美國加州大學舊金山分校（UCSF）在臨床試驗第一期有7位AADC缺乏症病例參與。

「現在有治療方法了，可能會有更多醫師想知道自己手上有沒有這樣的個案、要怎麼處理。有共識、有指引是很重要的，所以目前我們在做的是把這些指引整理出來，已經寫得差不多了。」簡穎秀說。

治療罕病是一條漫漫長路，以往罹患此病如同絕症，現今臺大醫院基因醫學部擁有最成熟的AADC缺乏症基因治療技術，除了協助東南亞國家新生兒血片篩檢，也將發表治療照護指引、爭取藥物納保，持續發揮國際影響力，為更多罕病兒翻轉人生。